Neurotransmisor acetilcolina
Objetivo: Conocer el neurotransmisor acetilcolina, su
funcionamiento, la influencia en la conducta, las diversas alteraciones que
produce una falla en este, con el fin de tener una perspectiva más amplia de
los factores a nivel orgánico que influyen en la conducta.
Introducción. El neurotransmisor acetil colina fue el
primer neurotransmisor en identificarse en el cerebro humano por lo que existen
diversos estudios de este y como se genera, como y para que lo utiliza nuestro
cerebro.
Marco teórico
El neurotransmisor
acetilcolina es el primer neurotransmisor descubierto, fue aislado
y caracterizado farmacológicamente por Henry
Hallett Dale en 1914, y después
confirmado como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su trabajo recibieron
en 1936 el premio
Nobel en fisiología y medicina.
Se sintetiza a partir de la colina sérica. La acetilcolina está formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de la acetilcolina transferasa, esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales. Este neurotransmisor tiene la fórmula química de CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3).
Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP.
Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e hipocampo, que es por donde se transporta.
Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos.
La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático también media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano efector. Además, es el mediador de la transmisión nerviosa de la placa motora terminal.
Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en diferentes sitios de transmisión colinérgica:
Se sintetiza a partir de la colina sérica. La acetilcolina está formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de la acetilcolina transferasa, esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales. Este neurotransmisor tiene la fórmula química de CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3).
Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP.
Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e hipocampo, que es por donde se transporta.
Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos.
La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático también media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano efector. Además, es el mediador de la transmisión nerviosa de la placa motora terminal.
Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en diferentes sitios de transmisión colinérgica:
FUNCIONES MOTORAS
La inyección intra-arterial cercana de Acetilcolina, produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso produciendo relajación.
FUNCIONES NEUROENDOCRINAS
Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de prolactina de la hipófisis posterior.
Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de prolactina de la hipófisis posterior.
FUNCIONES PARASIMPATICAS
Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca.
Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca.
FUNCIONES SENSORIALES
Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.
Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.
Síntesis y almacenamiento de acetilcolina.
La Acetilcolina, éster acético
de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de
Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es
almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las
terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso
nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado,
Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona
por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada
primordialmente a nivel mitocondrial.
La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sola terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sola terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La colina está presente en el
espacio extracelular como resultado de la hidrólisis externa de la
acetilcolina previamente liberada. En todas las neuronas incluso en algunas
células gliales parece existir un sistema de captación de Colina de baja
afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las
sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del
sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división
parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y,
por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la
comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa
neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras
musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre
la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los
canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En
la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio
y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de la síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.
La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.
Las neuronas no pueden sintetizar colina de nuevo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de la síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.
La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.
Las neuronas no pueden sintetizar colina de nuevo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
Liberación de Acetilcolina
Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberación de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su síntesis en el tejido para rellenar los depósitos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pares compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.
Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberación de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su síntesis en el tejido para rellenar los depósitos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pares compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.
Receptores Nicotinicos
Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del sistema nervioso autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización.
Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del sistema nervioso autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización.
Receptores Muscarinicos
Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2.
Son más lentos en su respuesta y parecen ctuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.
Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula, el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.
Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2.
Son más lentos en su respuesta y parecen ctuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.
Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula, el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.
Bloqueo de la transmisión
neuromuscular
Existen tres
tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la
superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
- Despolarizantes.
- No Despolarizantes.
Drogas No Despolarizantes
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.
Drogas Despolarizantes
La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.
La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.
Enfermedades
relacionadas
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune y crónica
caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos (los voluntarios) del
cuerpo., Ocurre cuando el cuerpo produce de forma inapropiada anticuerpos contra los receptores
nicotínicos de la placa neuromuscular, y de este modo inhibe la transmisión de
señales de la acetilcolina. La denominación proviene del latín y el griego, y
significa literalmente «debilidad muscular grave» .La característica principal
de la miastenia gravis es una debilidad muscular que aumenta durante
los períodos de actividad y disminuye después de períodos de descanso. Ciertos
músculos, tales como los que controlan el movimiento de los ojos y los párpados, la
expresión facial, la masticación, el habla y la deglución (tragar) a menudo se
ven afectados por este trastorno. Los músculos que controlan la respiración y los movimientos del cuello y de las extremidades también pueden verse
afectados, pero, afortunadamente, más tardíamente. Los fármacos que inhiben la
acetilcolinesterasa (por ejemplo neostigmina o fisostigmina)
son efectivos para el tratamiento de esta afección.
La distonía es una enfermedad caracterizada por una
contracción muscular permanente; puede estar provocada por un exceso de
acetilcolina a nivel muscular. La toxina botulínica es un anticolinérgico
inyectable. Los antihistamínicos inhiben la histamina, con lo que se produce
una disminución de la acción de la acetilcolina.
Namenda®
(memantina)
Bloquea los efectos
tóxicos asociados con el exceso de glutamato y regula la activación del
glutamato.
|
Antagonista del N-metil D-aspartato
(NMDA) recetado para el tratamiento de los síntomas de grado moderado a
severo de la enfermedad de Alzheimer.
|
Mareo, dolores de cabeza,
estreñimiento, confusión.
|
Razadyne®
(galantamina)
Previene la
descomposición de la acetilcolina y estimula la liberación de niveles más
altos de acetilcolina en el cerebro por los receptores nicotínicos.
|
Inhibidor de colinesterasa recetado
para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad
de Alzheimer.
|
Náusea, vómitos, diarrea, pérdida de
peso, pérdida de apetito.
|
Exelon®
(rivastigmina)
Previene la
descomposición en el cerebro de la acetilcolina y de la butirilcolina (un
compuesto químico del cerebro similar a la acetilcolina).
|
Inhibidor de colinesterasa recetado
para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad
de Alzheimer. (El parche también es para casos de grado severo).
|
Náusea, vómitos, diarrea, pérdida de
peso, pérdida de apetito, debilidad muscular.
|
Aricept®
(donepezilo)
Previene la
descomposición en el cerebro de la acetilcolina.
|
Inhibidor de colinesterasa recetado
para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado, y de grado
moderado a severo de la enfermedad de Alzheimer.
|
Náusea, vómitos, diarrea.
|
Estos son algunos fármacos utilizados en el tratamiento
de alteraciones y enfermedades relacionadas con acetilcolina.
Algunos
alimentos con alto contenido de acetilcolina
Recordemos
que la acetilcolina es un neurotransmisor esencial para almacenar y recuperar
recuerdos. Un déficit de acetilcolina se ha asociado con un mayor riesgo de la
enfermedad de Alzheimer, según un estudio realizado en 1998 por PJ Whitehouse
en la Revista Clínica de Psiquiatría. La acetilcolina se sintetiza en el cuerpo
a partir de la colina en los alimentos.
Como ya veíamos a diferencia de otros neurotransmisores, la acetilcolina no está hecha a partir de los aminoácidos. El precursor clave de la acetilcolina en el cuerpo es la colina, una vitamina B esencial en el metabolismo de las grasas. La colina que más se consumen y la acetilcolina es la que tu cuerpo más puede hacer. La lecitina, que se encuentra en muchos alimentos, es una fuente de colina en forma de fosfatidilcolina.
Alimentos
Entre los alimentos ricos en lecitina son las yemas de huevo, trigo, soja, germen de trigo y carnes de órganos. Las verduras como las coles de bruselas, brócoli, coliflor, repollo y tomates contienen altos niveles de colina, al igual que los frijoles negros, frijoles, cacahuete y mantequilla de cacahuete. Los granos como la avena, el maíz y la cebada son una buena fuente de colina. Entre las frutas, los plátanos y las naranjas son ricos en ésta sustancia. La mantequilla, las papas, las semillas de sésamo y las semillas de lino son también una buena fuente de colina. La raíz de ginseng, también conocido como ginseng americano, es una fuente adicional de colina.
De acuerdo con World’s Healthiest Foods (Los Alimentos más Saludables del Mundo), aunque no hay información definitiva disponible sobre los efectos de la cocción, almacenamiento y preparación en el contenido de la colina en los alimentos, la colina es "susceptible de alteración por el oxígeno y el calor". Los consumidores deben evitar los alimentos demasiado cocidos para preservar el contenido de colina
Como ya veíamos a diferencia de otros neurotransmisores, la acetilcolina no está hecha a partir de los aminoácidos. El precursor clave de la acetilcolina en el cuerpo es la colina, una vitamina B esencial en el metabolismo de las grasas. La colina que más se consumen y la acetilcolina es la que tu cuerpo más puede hacer. La lecitina, que se encuentra en muchos alimentos, es una fuente de colina en forma de fosfatidilcolina.
Alimentos
Entre los alimentos ricos en lecitina son las yemas de huevo, trigo, soja, germen de trigo y carnes de órganos. Las verduras como las coles de bruselas, brócoli, coliflor, repollo y tomates contienen altos niveles de colina, al igual que los frijoles negros, frijoles, cacahuete y mantequilla de cacahuete. Los granos como la avena, el maíz y la cebada son una buena fuente de colina. Entre las frutas, los plátanos y las naranjas son ricos en ésta sustancia. La mantequilla, las papas, las semillas de sésamo y las semillas de lino son también una buena fuente de colina. La raíz de ginseng, también conocido como ginseng americano, es una fuente adicional de colina.
De acuerdo con World’s Healthiest Foods (Los Alimentos más Saludables del Mundo), aunque no hay información definitiva disponible sobre los efectos de la cocción, almacenamiento y preparación en el contenido de la colina en los alimentos, la colina es "susceptible de alteración por el oxígeno y el calor". Los consumidores deben evitar los alimentos demasiado cocidos para preservar el contenido de colina
Bibliografía.
2.www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_revista=91&id_seccion=1130&id_ejemplar=3336&id_articulo=32458
4. NEUROTRANSMISORES Primeros y Segundos
Mensajeros, Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
5. El sistema nervioso: desde las neuronas hasta el
cerebro humano. Ernesto
Bustamante Zuleta pág. 101-106
6.
Neurociencia aplicada: sus fundamentos, Daniel P. Cardinali, capítulo 3 y 4
7. http://www.ehowenespanol.com/alimentos-alto-contenido-acetilcolina-info_142378/
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