Mecanismos neuronales en los niveles moleculares y celulares

Mecanismos neuronales en los niveles moleculares y celulares

Introducción

Con este trabajo pretendo dar una nocion al cómo funciona el microcosmos del sistema nervioso comenzando desde la unidad mínima que lo componen, explicando los complejos mecanismos electroquímicos que permiten la comunicación y sus diferentes modificaciones bajo determinadas circunstancias explicados desde la membrana celular hasta la comunicación que existe entre las células.

Objetivo

Conocer el funcionamiento del sistema nervioso en su microcosmos, el funcionamiento de la unidad mínima del SNC, como se comunican y sus diversas actuaciones dentro del mismo.

Capacidad de adaptación del sistema nervioso.

El sistema nervioso con el que actualmente contamos los seres humanos es producto de una larga cadena evolutiva con el cual se ha logrado una alta capacidad de adaptación, este sistema hace posible la comunicación y coordinación de millones de células que la conforman y conforman los cuerpos; pero la posibilidad de esta comunicación y coordinación es solo una parte de lo que este sistema logra, puesto que es el fundamento  de la flexibilidad de la respuesta que caracteriza a los organismos inteligentes por que no todo es estimulo-respuesta existe en este sistema la modulación (la capacidad para responder de manera flexible a nuestro ambiente, tomando en consideración un complejo arreglo de factores).

Capacidad de modulación: la neurona y la sinapsis.

El SNC (sistema nervioso central) está conformado por una gran cantidad de células nerviosas individuales (100mil millones aprox.) llamadas neuronas.
De estas pocas son neuronas sensoriales primarias, que son el primer vínculo en la cadena aferente de los receptores sensoriales y el cerebro. Más aún existen solo 3 millones de neuronas motoras las cuales dejan la medula espinal para activar de manera directa al musculo esquelético. Se ha estimado que 99.98% de las neuronas en el SNC de los mamíferos son interneuronas es decir son neuronas que no reciben la información directa del ambiente o provocan de manera directa la contracción muscular, ósea que tienen  la función menos directa pero proporcionan la base para el proceso de modulación que hace posible el comportamiento complejo.

Descubrimiento de la neurona y la sinapsis.

Al inicio del siglo XX se desarrolló un debate, el tema era si el sistema nervioso estaba compuesto por una red de tejido interconectado o de células individuales con espacios entre ellos, la primera hipótesis fue conocida como la hipótesis reticular, en contraste con la hipótesis de la neurona que sostenía que el sistema nervioso se conforma de células individuales que estaban cercanas entre ellas pero no formaban una estructura continua como en la hipótesis reticular, con el paso de los años la hipótesis de la neurona llego a ser dominante, a pesar de los eminentes seguidores de la hipótesis reticular. Camillo Golgi biólogo italiano que descubrió el teñido celular que lleva su nombre, este teñido hace posible la visualización de neuronas individuales con todas sus ramas, esto es posible por una desconocida razón que solo se tiñe el 1% de las neuronas en la que entra en contacto. Esto condujo al biólogo español Ramón y Cajal a reunir evidencia histórica en apoyo de la hipótesis de la neurona. Antes de que el debate fuese resuelto Charles Sherrington propuso en concepto de un espacio estrecho entre las neuronas al cual llamo sinapsis, con bases conductuales más que anatómicas, otra evidencia de esta hipótesis provino de la demostración por parte de Otto Loewi en 1920, de que el nervio vago segregaba una sustancia que disminuía el ritmo cardiaco, a esta sustancia la llamo esencia vagal y desde entonces ha sido identificado como acetilcolina. Con estas y otras líneas de evidencia convergentes que apoyan la hipótesis de la sinapsis, fueron corroboradas por los hallazgos hechos posibles con el desarrollo de la microscopía electrónica, esto posibilito la visualización de la sinapsis y, a su vez dieron cuenta de que la sinapsis tienen enormes implicaciones para el funcionamiento del sistema nervioso.

Componentes generales de la neurona

Existen diferentes formas y tamaños, en Gral. El cuerpo celular o soma contiene el núcleo y varios de los organelos que son críticos para el funcionamiento  de la célula, proyectándose desde el cuerpo celular se encuentran unos tubos muy finos llamados neuritas y de estas existen dos tipos una de ellas son la llamadas dendritas que son quienes reciben las señales y el otro es llamado axón que es quien pasa la información a  la siguiente neurona, los tamaños y formas son muy variados. La importancia de los axones se encuentra en la transmisión de señales de una estructura a otra, una vez activada la porción del axón cercano al cuerpo celular la señal recorre su longitud sin modificación o modulación hasta que llega al final del axón denominado axón terminal o botón.

Glía
Las células glía parece que dan soporte a la estructura del cerebro, la cantidad de ella es numerosa, en el cerebro superan en número a las neuronas, los tipos principales de glía son micro glía, astrocitos y lo oligodendrocitos en el SNC y las células Schwann en SNP. La glía en el SNC dan soporte estructural y nutritivo a las neuronas, la microglía invade y remueve tejido dañado, los astrocitos son células grandes que rodean las vasculatura del cerebro y forman una barrera que lo protege y solo permite que pasen hacia el ciertas moléculas provenientes de la circulación general, esta es la barrera hematoencefalica importante para preservar la integridad fisiológica del cerebro, los oligodendrocitos y las células Schwann enredan sus membranas celulares alrededor de los axones de ciertas neuronas, rodeando al axón con una cubierta de capas concéntricas llamadas mielina, existen brechas periódicas en estas coberturas llamadas nodos de Ranvier, la mielina aumenta la velocidad en transmisión de señales por el axón.

Panorama de eventos en la sinapsis

Comprender la transmisión neuronal involucra dirigir nuestra atención a los dos extremos de la neurona, comenzando en axón terminal, allí encontramos vesículas sinápticas rellenas de moléculas llamadas neurotransmisores, cuando un impulso viaja por un axón llega a él axón terminal, lo que provoca que estas vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica y suelte su contenido en la sinapsis, entonces el neurotransmisor se difunde a través del espacio sináptico entra en contacto con un receptor, molécula proteica especializada en la membrana postsináptica, la cual reconoce y se liga con el neurotransmisor.

Actividad neuronal en los niveles molecular y celular

La neurona al igual que todas las células del cuerpo están compuestas por un citoplasma rodeado por una membrana celular, pero aquí la membrana está compuesta por una bicapa de moléculas de lípidos con proteínas que atraviesan la membrana. La biofísica de la membrana la hacen muy impermeable al fluido dentro de la célula, el fluido extracelular y a los iones disueltos en estos fluidos, aunque bajo ciertas condiciones, los iones son capases de atravesar la membrana debido a las proteínas que atraviesan la membrana y forma canales que regulan la permeabilidad o conductancia de la membrana para los iones específicos. Como regla general los canales proteicos alteran la conductancia de la membrana al cambiar su estado de conformación a este proceso se le llama activación de compuerta y esto ocurre en respuesta al enlace de un neurotransmisor especifico a receptores postsinapticos, otro tipo de transmisión menos  común es  la sinapsis eléctrica utilizando conexiones estructurales entre dos neuronas para crear flujos de corriente directa entre ellos en lugar de usar cambios.

Fuerzas físicas subyacentes movimiento de iones.

Para comprender los movimientos de los iones a través de las membranas biológicas es necesario conocer los factores que influyen, como lo es la conductancia que refiere a la medida en la cual una membrana bajo condiciones específicas tiene canales que pueden abrirse para el paso de un ion en particular. Otras fuerzas que regula el movimiento de los iones son la fuerza de difusión que tiende a equilibrar la concentración de la molécula particular y la fuerza electroestática refiere a que cargas iguales se repelen y opuestas se atraen. El equilibrio electroquímico se logra cuando la fuerza de difusión y la electroestática son iguales, a la diferencia de carga entre los dos compartimientos en cuyo punto un tipo de ion particular alcanzaría el equilibrio se le conoce como el potencial de equilibrio para dicho ion.

Potencial de reposo de membrana

-El papel de los iones de potasio 

Dentro de la dendrita y el cuerpo celular existen grandes proteínas con carga negativa que son demasiado grandes como para atravesar la membrana y hacia afuera de la célula. A su vez la membrana es permeable a los iones de potasio con carga positiva,  que son atraídos por la fuerza electroestática  al estar en el interior de la célula logrando un equilibrio llamado potencial de equilibrio.

- El papel de los iones de sodio

En la células gliales el potencial de membrana, puede ser entendida por completo en términos del potencial de equilibrio sin en cambio en las neuronas el potencial de reposo tiene una base molecular más compleja, debido a el equilibrio electroquímico de ella produciendo al final de ello ocurre un fenómeno llamado despolarización que provoca un eflujo  de potasio a una tasa que apenas equilibra el flujo al interior del sodio.

-La bomba sodio-potasio

El intercambio que existe entre sodio y potasio ocasiona un problema, a lo largo del tiempo, conduciría al agotamiento de las diferencias de concentración extracelular-intracelular de cada uno de estos dos iones, lo cual eventualmente resultaría en la abolición del potencial de reposo, y el cómo lo evita es a lo que llamamos bomba metabólica, en ocasiones un ion es transportado de manera activa a través de una membrana que desafía a los factores anteriores, este trayecto requiere elaborar dos mecanismos bioquímicos que consumen energía metabólica, cuya fuente de energía es liberada por el rompimiento químico del adenosintrifosfato; Les llamamos bombas metabólicas por que transportan, de manera activa, iones a través de las membranas en dirección opuesta a la dictada por las fuerzas electroquímicas y a la que resuelve este problema la llamamos bomba potasio-sodio. Lo que logra esta bomba es mantener los niveles estables.

Efectos de la liberación de neurotransmisores sobre la membrana postsináptica       

El escenario está preparado para la unión de neurotransmisores, que estos producen un cambio en los canales iónicos de la membrana post sináptica, la unión de un neurotransmisor a un receptor excitatorio pone en movimiento una cadena de evento bioquímicos que resulta en la apertura de canales de sodio adicionales, este cambio en la permeabilidad es breve y local, el flujo de iones con carga positiva crea una disminución gradual y transitoria en el potencial eléctrico entre el interior y el exterior de la célula en una pequeña área de la membrana de modo que produce una despolarización de varios mili voltios, a esta despolarización se denomina potencial excitatorio posinaptico, otra dimensión importante adicional es la denominada potencial inhibitorio posinaptico este mecanismo consiste en la apertura adicional de canales de cloro y de manera alternativa puede ser provocado por el aumento en la conductancia de potasio de la membrana en reposo. Cada uno de estos mecanismos inhibidores es ejemplificado por la acción del ácido gamma-amino-butírico (GABA por sus siglas en inglés) uno de los principales transmisores inhibitorios en el SNC. En todos los casos de inhibición donde se une un neurotransmisor con un receptor posinaptico como resultado tendremos un potencial inhibitorio posinaptico en oposición con un potencial excitatorio posinaptico. En la unión neuromuscular la inhibición no juega un papel importante puesto que las entradas excitadoras al musculo son sumadas hasta que alcanzan el umbral de activación del musculo.

Integración de entrada en el cono del axón

En promedio cada dendrita recibe entradas de más de 1000 axones, estas miles de sinapsis tienen lugar en diferentes lugares, sobre la dendrita, el cuerpo celular e incluso el axón, y en cualquier momento existe un patrón particular de hiperpolarizaciones y despolarización locales sobre la superficie de la dendrita y el cuerpo celular, unas tendrán una muy corta vida y se irán sin rastro y otro contribuirán al inicio de un potencial de acción en las neuronas que despolarizan.
El cono del axón  es la porción de la neurona que tiene el umbral más bajo para la generación de un potencial de acción, que es el proceso por medio del cual se propaga una señal a lo largo del axón, además el cono del axón es la zona de disparo que integra las entradas recibidas por la neurona, por ello la sinapsis más cercana al cono tienen mayor influencia que aquellos que se encuentran alejados.
Los efectos de los diferentes potenciales sinápticos que ocurren en diferentes lugares sobre la membrana neuronal se suman en la zona de disparo del cono del axón a este proceso se le conoce como suma espacial y el grado de influencia de un potencial postsinaptico sobre la membrana postsináptica está en función de ciertas características como el punto particular en tiempo y las condiciones específicas y cuantificadas les llamamos constante de decaimiento de dicha membrana. los potenciales sinápticos que ocurren en diferentes momentos cercanos o separados es el proceso al que llamamos suma temporal, a la duración relativa de un potencial sináptico le llamamos constante de tiempo que está en relación a la suma espacial y temporal.

Potencial de acción

Potencial inhibitorio posinaptico y el potencial excitatorio posinaptico se conocen de manera colectiva como potenciales electrotónicos termino que refiere a los cambios graduales en el potencial de la membrana, en contraste si el cono del axón alcanza el potencial de umbral se pone en movimiento un proceso diferente en respuesta a la despolarización umbral sucede un serie de intercambios, aperturas y clausuras, flujos ,influjos cambios de voltajes retroalimentaciones y a estos cambios es a lo que llamamos potencial de acción una reacción en cadena que provoca una onda de incremento del sodio y un cambio en el potencial de membrana para viajar a lo largo del axón, propagaciones usado con frecuencia para describir el movimiento del  potencial de acción a lo largo del axón. El restablecimiento del potencial de reposo tras una breve hiperpolarizacion se le conoce como popotencial, a lo que llamamos periodo refractario relativo es este periodo donde la neurona tiene un elevado umbral para su disparo.

Conducción saltatoria

A lo que se llama conducción saltatoria es a la variación de corriente que disminuye cuando se acerca al nodo de Ranvier y se acelera de nuevo una vez que se regenera el axón mielinizado, y esto conduce a los saltos o brincos del flujo a lo largo del axón; teniendo en cuenta que los axones mielinizados tienen una mayor velocidad de transmisión axonal.      

Liberación de neurotransmisores

Para libera el neurotransmisor en la terminal del axón es necesario el influjo de calcio, este mecanismo no se conoce a fondo sin embargo se sabe que el calcio juega un papel importante en la fusión de vesículas sinápticas con las zonas activas de la membrana presináptica donde el neurotransmisor será liberado eventualmente. Mientras mayor sea el flujo de calcio, mayor será el número de vesículas sinápticas que liberen sus contenidos. La reducción de los influjos de calcio origina una inhibición presináptica y las entradas que aumentan el flujo de calcio resultan en facilitación presináptica. Existen diversos factores que disminuyen el influjo de calcio u otros facilitan la liberación de neurotransmisores como los fármacos, vacunas, anfetaminas, venenos etc. Existen dos categorías generales de neurotransmisores: pequeñas moléculas transmisoras y péptidos neuroactivos.                             

Pequeñas moléculas neurotransmisoras

En el sistema nervioso de los vertebrados se han identificado nueve pequeñas moléculas positivamente como neurotransmisores, cuatro de ellos son monoaminas y lo son la dopamina, la epinefrina, la norepinefrina y la serotonina; tres son aminoácidos glutamato aspartato y glicina; uno, el ácido gama aminobutírico (GABA); el noveno es la acetilcolina y cada uno de ellos tienen su receptor especifico y su estructura es ligeramente diferente entre ellas.

Neuropéptidos

Son cadenas cortas de aminoácidos, están involucrados en la mediación de varios procesos neurobiológicos que van desde el estrés hasta la respuesta del dolor, por lo general una neurona solo libera una pequeña molécula transmisora como un neuropéptidos situación a la que se le denomina cotransmisión, aquí las dos sustancias liberadas ejercen un efecto sinérgico aunque también se han visto efectos de oposición, los neuropéptidos son sintetizados en el cuerpo celular y deben de ser transportados en gránulos secretores hacia la terminal del axón para ser liberados, sus efectos son más duraderos en comparación con la pequeñas moléculas neurotransmisoras.

Mecanismos para eliminar neurotransmisores después del disparo neuronal

-Degradación enzimática de neurotransmisores

Uno de los problemas que enfrenta el sistema nervios es  la eliminación de los neurotransmisores de la sinapsis, un mecanismo para lograr su eliminación es la difusión pasiva hacia afuera de la hendidura sináptica sin embargo esto acarrea otro problema el movimiento que aleja a los neurotransmisores de su blanco inmediato sobre la membrana posináptica disminuye la especificidad de su efecto, y la soluciona esto únicamente observada en acetilcolina es el uso de enzimas de degradación, las cuales destruyen al neurotransmisor, además la acción de la enzimas delimita el área sobre la membrana posináptica.

-Recaptura

Otro mecanismo que regula la cantidad de neurotransmisores en la sinapsis es la recaptura que consiste en la reabsorción de transmisores a través de la membrana presináptica, este mecanismo lo que hace es reciclar los transmisores no usados por lo tanto estos conservan la energía metabólica como los precursores químicos requeridos para la síntesis de dicha molécula.

-Autorreceptores

La cantidad de neurotransmisores también es regulada por los autorreceptores sobre la membrana presináptica, cuando la hendidura sináptica ya se encuentra satura los neurotransmisores se ligan a estos autorreceptores y proporcionan una retroalimentación acerca de la concentración sináptica de los mismos e inhiben una liberación posterior.

Respuestas a la asociación neurotransmisor - receptor

La unión de un transmisor a un receptor pone en movimiento eventos que son independientes del transmisor. La importancia primordial de los eventos generados por la unión con el receptor se dan cuenta de cómo el mismo trasmisor puede tener efectos de inhibición o excitación cuando se unen a diferentes tipos de receptores, incluso dentro de una sola neurona, diferentes receptores para el mismo neurotransmisor puede iniciar efectos opuestos.

Bloqueadores de receptores

Son fármacos que disminuyen la efectividad de un neurotransmisor al competir por los sitios de unión de los receptores, esto se debe a que la unión de un neurotransmisor con su receptor inicia todos los procesos posinápticos que determinan si la neurona dispara.

Activación de compuerta

Esta es una de las categorías generales de respuesta que puede ocurrir, en muchos casos, el receptor ligado cambia directamente la activación de la compuerta de un canal iónico en la membrana posináptica, estos receptores conocidos como receptores ionotrópicos, trabajan velozmente y frecuentemente involucran circuitos neuronales que median de forma directa la conducta.

Segundos mensajeros

Otra categoría puede ocurrir cuando un transmisor se une a un receptor incluye la activación de una segunda molécula, denominada segundo mensajero, el más conocido es el adenosinmonofosfato cíclico estas moléculas alteran de manera indirecta la activación de una compuerta de los canales de la membrana iniciando una secuencia de eventos bioquímicos. El efecto de activación de los denominados receptores metabotrópicos contrasta con los efectos de la unión de receptores ionotrópicos puesto que es más tardado. Los segundos mensajeros pueden iniciar la síntesis de nuevas proteínas, y esto lo consiguen al activar proteínas de transcripción que alteran la expresión genética de la neuronal unirse a regiones reguladoras de los genes y afectar la tasa a la cual el gene transcribe el RNA mensajero, y esto contribuye a su vez de manera importante a los cambios estructurales y metabólicos que subyacen al desarrollo neuronal y a la memoria a largo plazo.

Bibliografía: Mecanismos neuronales en los niveles moleculares y celulares (p.25-38)